Depresja a brak ciągłości bariery jelitowej

45192227_1840090749401868_6623816383434063872_o

Według Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) do 2020 r. depresja stanie się drugą co do częstości występowania chorobą na świecie, ze średnią częstością w ciągu życia sięgającą 15%.

W ostatnich 20 latach pojawiła się ogromna liczba dowodów wskazujących na zapalne podłoże depresji. Jej występowanie wykazuje ścisły związek z wieloma chorobami somatycznymi i przewlekłymi. Istnieje wiele analogii pomiędzy objawami depresji a fizjologiczną reakcją organizmu towarzyszącą infekcji i zapaleniu. Obserwacje te sugerują, że depresja może być postrzegana jako zaburzenie psychoneuroimmunologiczne, w którym kluczową rolę odgrywają cytokiny wpływające na funkcje neurochemiczne i neuroendokrynne.

Depresji towarzyszy ogólnoustrojowa reakcja zapalna, za czym przemawiają zwiększone stężenia cytokin prozapalnych: interleukiny (IL)-1beta, IL-5, IL-6 i czynnika martwicy nowotworu alfa (tumor necrosis factor alfa – TNF-alfa), zwiększone stężenia osoczowych pozytywnych białek ostrej fazy, np. haptoglobiny, i zmniejszone stężenia negatywnych białek ostrej fazy, takich jak albuminy czy transferyna (Maes 1993, 1995; Song i wsp. 1994; Myint i wsp. 2005; Elomaa i wsp. 2012). Współzależność aktywacji układu immunologicznego w depresji jest dodatkowo poparta częstym współwystępowaniem depresji z chorobami zapalnymi, takimi jak stwardnienie rozsiane, choroba wieńcowa, infekcja HIV, choroby zapalne jelit i choroby reumatyczne. Pojawia się coraz więcej doniesień dotyczących roli przewodu pokarmowego, zaburzenia ciągłości bariery jelitowej z następczą aktywacją odpowiedzi zapalnej w rozwoju wielu przewlekłych schorzeń, np. zapalnych chorobach jelit, cukrzycy typu 1, alergii, astmy, zaburzeń psychicznych, m.in. autyzmu i depresji (Liu i wsp. 2005). Dlatego też wyjaśnienie zależności pomiędzy depresją, aktywacją układu immunologicznego i zaburzeniami ciągłości bariery jelitowej jest niezwykle istotne w całościowym zrozumieniu tej choroby. Jelita w zapalnej hipotezie depresji

Jelita – ogromna powierzchnia i niezwykła funkcja

Niezwykle istotny wpływ prawidłowego funkcjonowania jelit na organizm człowieka związany jest m.in. z wielkością omawianego narządu – błona śluzowa jelit ma bowiem największą powierzchnię w ludzkim organizmie, wynoszącą ok. 600 m2. W jelicie cienkim dochodzi do ostatecznego trawienia spożytego pokarmu oraz wchłaniania składników pokarmowych do krwi lub limfy. Długość jelita cienkiego to ok. 280 cm, na jednym milimetrze powierzchni jelita znajduje się ok. 20-40 kosmków pokrytych nabłonkiem walcowatym zaopatrzonym w naczynia krwionośne włosowate i naczynia chłonne. Zewnętrzne ściany kosmków są wyścielone przez mikrokosmki, w wyniku czego powierzchnia jelita kontaktująca się z treścią pokarmową jest ok. 600-krotnie powiększona w stosunku do jego długości i średnicy, osiąga ok. 200-400 m2. Natomiast jelito grube stanowi miejsce ostatecznego wchłaniania wody. Z uwagi na korzystne warunki pH ta część jelita stanowi swoistą „niszę mikrobiologiczną” ludzkiego organizmu. Jelitowa flora bakteryjna – mikrobiota

Obecność owych symbiontów jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania nie tylko przewodu pokarmowego, lecz także całego ustroju. Jedną z pełnionych przez mikrobiota funkcji jest rozkład składników pokarmowych niepodlegających trawieniu w jelicie cienkim (Gawęcki i Libudzisz 2006). Do wstępnego zasiedlenia jelit przez wybrane mikroorganizmy dochodzi w pierwszym roku życia dziecka, lecz proces ten rozpoczyna się już w momencie porodu (Dibaise i wsp. 2008; Palmer i wsp. 2007; Berg 1996).

Unikatowy i charakterystyczny dla osoby dorosłej skład mikrobiota jest wynikiem działania szeregu czynników egzogennych i endogennych, takich jak oddziaływanie samych mikroorganizmów, zmiany zachodzące w środowisku jelit, zmiany diety z dziecięcej na dietę dorosłych, tryb życia i inne (DiBaise i wsp. 2008; Mackie i wsp. 1999).

Funkcje pełnione przez florę autochtoniczną można podzielić na metaboliczne, troficzne i ochronne. Do funkcji metabolicznych zalicza się: rozkład i fermentację niestrawionych resztek pokarmowych, rozkład toksyn i karcynogenów, produkcję witamin z grupy B i witaminy K, a także wytwarzanie i magazynowanie energii w formie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (short-chain fatty acid – SCFA), wykorzystywanych przez organizm m.in. do obniżenia pH jelitowego, wzrostu i różnicowania enterocytów oraz komórek nabłonka jelita grubego. Ponadto wpływają na gospodarkę mineralną, pobudzając absorpcję z jelita grubego jonów wapnia, żelaza i magnezu (DiBaise i wsp. 2008; Macfarlane iMacfarlane 1997; Hooper i wsp. 2002; Roberfroid i wsp. 1995). Mikrobiota syntetyzują także inne substancje odżywiające komórki nabłonka jelitowego, takie jak np. poliaminy. Z kolei do funkcji troficznych należą kontrola ciągłości nabłonka jelitowego poprzez branie udziału w dojrzewaniu i wymianie enterocytów, kontrola czynności motorycznej przewodu pokarmowego i zapewnienie homeostazy systemu immunologicznego (DiBaise i wsp. 2008; Ouwehand i wsp. 2002; Stappenbeck i wsp. 2002; Bäckhed i wsp. 2005).

Prawidłowy skład mikroflory jelit warunkuje także sprawne funkcjonowanie układu immunologicznego. Bytujące w jelitach drobnoustroje są istotnym czynnikiem utrzymania homeostazy układu immunologicznego przewodu pokarmowego (gut-associated lymphoid tissue – GALT). Bakterie jelitowe to jedne z pierwszych antygenów, z którymi układ ten ma kontakt. Można więc zaryzykować stwierdzenie, że komórki im munologiczne w jelicie niejako „trenują” swoją aktywność na mikroflorze autochtonicznej.

Według „higienicznej hipotezy depresji” wzrost zachorowań na depresję, choroby alergiczne i niektóre choroby autoimmunologiczne może być związany z zaburzoną immunoregulacją. Może być ona następstwem ograniczonej ekspozycji na niektóre mikroorganizmy i pasożyty, które prawidłowo stymulują dojrzewanie ludzkiego układu immunologicznego, np. komórek dendrytycznych biorących udział m.in. w supresji odpowiedzi zapalnej. Do aktywności ochronnych mikrobiota należy zapobieganie nadmiernemu rozwojowi mikroorganizmów allochtonicznych (egzogennych), takich jak patogenne serotypy Escherichia coli, bakterie z rodzaju Clostridium, Salmonella czy Shigella, co jest osiągane przede wszystkim na drodze wydzielania związków o aktywności antybakteryjnej. Jelita, cytokiny a depresja

Wszelkie procesy zachodzące w obrębie jelit, prowadzące do aktywacji układu immunologicznego, są mediowane za pomocą cytokin. W kontekście zapalnej hipotezy depresji cytokiny są głównymi mediatorami wpływającymi na funkcje neurochemiczne i neuroendokrynne. Z tego względu ich aktywacja, związana z zaburzeniem ciągłości bariery jelitowej, stanowi niezwykle istotny mechanizm w rozwoju depresji.

Już w latach 50. w badaniach na modelu zwierzęcym wykazano, że u myszy, u których wywoływano
infekcję, następowały wyraźne zmiany w zachowaniu, m.in. utrata apetytu, wzmożona senność, zmniejszona aktywność ruchowa, zmniejszenie kontaktów z innymi zwierzętami, zmniejszenie aktywności seksualnej, czyli zmiany występujące także u ludzi podczas depresji, które w późniejszym czasie określono jako tzw. sickness behavior. Po transfuzji osocza u myszy zdrowych dochodziło do rozwoju podobnych zmian w zachowaniu. Nieznany jeszcze wtedy czynnik, który wywoływał te zmiany, określany był mianem „czynnika X”. W latach 70. wykazano, że za te zmiany odpowiedzialna jest grupa białek produkowanych przez układ immunologiczny, które od 1979 r. zaczęto określać cytokinami. W późniejszym okresie dowiedziono, że podanie myszom IL-1beta, IL-6, interferonu alfa (IFN-alfa) i TNF-alfa powoduje rozwój tzw. sickness behavior (Kent i wsp. 1992).

Cytokiny są cząsteczkami białkowymi wpływającymi na wzrost, proliferację oraz aktywację komórek układu immunologicznego i komórek hematopoetycznych. Pełnią one funkcję sygnalizacyjną pomiędzy komórkami układu immunologicznego oraz mogą wywierać działania podobne do hormonów i czynników wzrostu.

Cytokiny wykorzystuje się w leczeniu wielu schorzeń, np. wirusowego zapalenia wątroby (WZW) typu B, chorób nowotworowych, AIDS (Wichers iMaes 2002). Już od początku prowadzenia tego typu terapii zaobserwowano jej wyraźny wpływ na funkcje psychiczne (Maes 1995). Działania niepożądane towarzyszące terapii cytokinami, takie jak: obniżenie nastroju, objawy depresyjne występujące u 20-70% pacjentów poddanych terapii IFN-alfa, zmęczenie, zaburzenie rytmów dobowych, nerwowość, utrata apetytu i spadek wagi, zasugerowały istnienie zależności pomiędzy depresją a aktywacją układu immunologicznego.

Cytokiny mogą wywierać wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) kilkoma drogami: Przechodząc przez przepuszczające rejony w obrębie bariery krew-mózg, Za pomocą aktywnego transportu przez specyficzne dla cytokin mechanizmy transportowe, Przez aktywację aferentnych włókien nerwowych, np. nerwu błędnego, które przesyłają bodźce do odpowiednich rejonów mózgu, np. jądra pasma samotnego (Irwin i Miller 2007).

Zaburzenie ciągłości bariery jelitowej

Jednym z czynników prowadzących do uogólnionej reakcji zapalnej jest zwiększona przepuszczalność jelita, czyli tzw. zespół jelita przesiąkliwego (leaky gut syndrome) (Maes i wsp. 2008; Drisko i wsp. 2006). Mechanizmy związane z przeciekającym jelitem to osłabienie ścisłych połączeń (tzw. tight junctions) pomiędzy enterocytami, zaburzenia w obrębie flory jelitowej i uszkodzenia enterocytów. Prowadzą one do dysfunkcji bariery jelitowej i do translokacji do krwi Gram-ujemnych bakterii oraz do reakcji immunologicznej przeciw ich lipo polisacharydom (LPS). Maes i wsp. (2008) pierwsi potwierdzili bezpośrednią zależność pomiędzy zespołem jelita przesiąkliwego a depresją. Wykazali, że u pacjentów z depresją występuje znamiennie zwiększone stężenie immunoglobulin (Ig) M i A przeciwko lipopolisacharydom Gram-ujemnych enterobakterii, które prawidłowo występują w świetle jelit, co wskazuje na to, że depresji towarzyszy zwiększona przepuszczalność ścian jelita i immunologiczna odpowiedź przeciwko tym antygenom.

W związku ze zwiększoną przepuszczalnością bariery jelitowej może także dochodzić do przenikania niestrawionych lub nie w pełni strawionych składników pokarmowych, co powoduje aktywację układu immunologicznego, która jest tożsama z fizjologiczną reakcją układu odpornościowego na szkodliwe patogeny (Drisko i wsp. 2006; Crowe i Perdue 1992; Barau i Dupont 1990). Pokarm, który dotychczas był w pełni tolerowany, staje się antygenem, co może prowadzić do powstawania kompleksów antygen – przeciwciało i do rozwoju alergii pokarmowej typu III, zależnej od IgG. Powstałe kompleksy immunologiczne aktywują układ dopełniacza, powodując migrację fagocytów niszczących kompleks immunologiczny. Mogą one aktywować układ immunologiczny w miejscu ich tworzenia lub przemieszczać się wraz z krążeniem i osadzać się np. w splocie naczyniówkowego OUN, w ścianach naczyń krwionośnych, w błonie maziowej stawów, błonie podstawnej kłębuszków nerkowych (Kuby 1997). Jednocześnie uwalniane są cytokiny prozapalne (IL-1, IL-6, TNF-alfa), a także duże ilości wolnych rodników i proteazy. Przewlekła kumulacja kompleksów immunologicznych w tkankach i organach powoduje miejscowe stany zapalne, niszczenie tkanki objętej procesem zapalnym i może być odpowiedzialna za rozwój chronicznych dolegliwości.

Manifestację alergii IgG-zależnej wykazano m.in. u pacjentów z zespołem jelita drażliwego, u których po 12 tygodniach diety eliminacyjnej pokarmów, na które wystąpiła alergia IgG-zależna, uzyskano zmniejszenie objawów gastroenterologicznych, poprawę parametrów jakości życia oraz zmniejszenie nasilenia objawów lękowych i depresyjnych (Atkinson i wsp. 2004). Z kolei u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu pierwszego wykazano istotnie podwyższony poziom przeciwciał IgG przeciw kazeinie w stosunku do grupy kontrolnej. Poziom przeciwciał IgG korelował z nasileniem objawów manii, historią objawów psychotycznych, ale nie depresji (Severance i wsp. 2010).

Zaburzenie funkcji bariery jelitowej okazuje się także niezwykle istotne w autyzmie. Badania wskazują na istnienie zwiększonej przepuszczalności jelit u pacjentów autystycznych w porównaniu z grupą kontrolną (D?Eufemia i wsp. 1996). U części pacjentów dieta bezglutenowa i bezkazeinowa powoduje zmniejszenie objawów autyzmu (Knivsberg i wsp. 2002). Shattock i Whiteley (2002) sformułowali hipotezę, że rozwój autyzmu może być związany z wpływem peptydów opioidowych pochodzenia pokarmowego – gliadomorfiny i kazomorfiny, które określono mianem egzorfin. Substancje te, powstające na skutek nieprawidłowego trawienia glutenu i kazeiny, przechodząc przez zaburzoną barierę jelitową, mogą wywierać niekorzystny wpływ na OUN.

Do czynników negatywnie wpływających na funkcjonowanie i selektywność bariery jelitowej zalicza się przede wszystkim: zwiększone stężenia IL-1beta, IL-6, TNF-alfa i IFN-gamma (Clark i wsp. 2005; Chavez i wsp. 1999; Yang i wsp. 2003; Al-Sadi iMa 2007; Ye i wsp. 2006), następnie NFkappaB (Al-Sadi iMa 2007), podwyższoną produkcję wolnych rodników tlenowych (reactive oxygen species – ROS) (Sun i wsp. 2002), tlenku azotu (NO) (Viljoen i wsp. 2003), zmniejszone stężenie antyoksydantów (np. glutaminy) (Wu i wsp. 2004), zakażenia wirusowe, bakteryjne i pasożytnicze, grzybice przewodu pokarmowego (kandydozy), oddziaływanie toksyn środowiska zewnętrznego (np. metali ciężkich), nadużywanie alkoholu i leków (zwłaszcza niesteroidowych leków przeciwzapalnych), przyjmowane z pokarmem konserwanty i barwniki żywnościowe czy niedożywienie jakościowe oraz stres. Wykazano zwiększoną przepuszczalność bariery jelitowej pod wpływem stresu przewlekłego i nagłego, zarówno psychicznego, jak i fizycznego, u ludzi i na modelu zwierzęcym (Hart i Kamm 2002). Zmiany te związane są ze zwiększonym wydzielaniem kortykoliberyny (corticotropin-releasing hormone – CRH) pod wpływem stresu przez miejscowo działające komórki immunologiczne, neurony współczulne i jelitowe komórki enterochromafinowe (Santos i wsp. 1999). Ponadto wykazano na modelu zwierzęcym, że pod wpływem stresu dochodzi do degranulacji komórek tucznych, która może nawet zachodzić na zasadzie warunkowania klasycznego Pawłowa (Santos i wsp. 2001). Mechanizmy wpływu cytokin na ośrodkowy układ nerwowy w depresji

Cytokiny i neurotransmisja serotoninergiczna

Wykazano, że IFN-gamma, TNF-alfa i IL-1 powodują aktywację transporterów serotoniny, co prowadzi do zmniejszenia jej stężenia w przestrzeni zewnątrz komórkowej (Morikawa iwsp. 1998). Interferon alfa moduluje także funkcjonowanie receptorów 5-HT1A oraz 5-HT2 (Abe i wsp. 1999). Inną drogą, którą cytokiny oddziałują na stężenie serotoniny, jest wpływ na metabolizm enzymów szlaku kinureninowego, w którym metabolizowany jest tryptofan, prekursor serotoniny. Interferon alfa, IFN-beta, TNF-alfa i IFN-gamma podwyższają aktywność 2,3-dioksygenazy indoleaminy, enzymu biorącego udział w przemianie tryptofanu w kinureninę, kwas chinolinowy, 3-hydroksy-kinureninę, tym samym przesuwając tryptofan ze szlaku produkcji serotoniny, zmniejszając jej stężenie i zwiększając stężenie niekorzystnie działających na OUN metabolitów tryptofanu (Wichers i Maes 2004; Maes i wsp. 2011).

ZAŁĄCZONY RYSUNEK. 1. Potencjalna zależność pomiędzy dysfunkcją bariery jelitowej (leaky gut syndrome), aktywacją zapalnej odpowiedzi immunologicznej, rozwojem alergii pokarmowej IgG-zależnej (nadwrażliwością typu III) oraz depresją

1 – czynniki powodujące dysfunkcję bariery jelitowej, zwiększenie jej przepuszczalności (leaky gut syndrome) oraz osłabienie ścisłych połączeń (tight junctions – TJ); 2 – zwiększona translokacja bakterii znajdujących się w świetle jelita w następstwie osłabionej ciągłości bariery jelitowej oraz aktywacja układu immunologicznego poprzez lipopolisacharydy (LPS) bakteryjne, aktywacja stanu zapalnego ze zwiększonym stężeniem prozapalnych cytokin, nasileniem stresu oksydacyjnego, aktywacją NF-kappaB – czynnika transkrypcji jądrowej; 3 – dalsze osłabianie bariery jelitowej i uszkodzenie TJ pod wpływem zwiększonego stężenia cytokin prozapalnych, nasilonego stresu oksydacyjnego i nitrozacyjnego (ROS, NO), aktywacji NF-kappaB; 4 – przenikanie niestrawionych lub nie w pełni strawionych składników pokarmowych przez osłabioną barierę jelitową; 4a – spłaszczanie antygenów pokarmowych przez przeciwciała IgG z powstaniem kompleksów antygen-przeciwciało w miejscu wnikania antygenów; 4b – powstawanie kompleksów IgG antygen-przeciwciało w naczyniach krwionośnych i ich przemieszczenie się wraz z krążeniem i osadzanie się np. w splocie naczyniówkowym OUN, w ścianach naczyń krwionośnych, w błonie maziowej stawów, błonie podstawnej kłębuszków nerkowych; przewlekła kumulacja kompleksów immunologicznych i indukcja stanu zapalnego może powodować rozwój chronicznych dolegliwości; 5 – aktywacja2,3-dioksygenazy indoleaminy (IDO) przez cytokiny prozapalne i stres oksydacyjny z następczym zmniejszeniem stężenia tryptofanu i serotoniny(5-HT) oraz zwiększeniem stężeń katabolitów tryptofanu (TRYKAT); 6 – szkodliwy wpływ katabolitów tryptofanu na OUN; 7 – wpływ cytokin prozapalnych na OUN poprzez zwiększenie stężenia CRH i aktywację osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (HPA); zwiększenie ekspresji nieaktywnej formy receptora glikokortykoidów GRbeta w stosunku do formy aktywnej GRalfa i rozwój oporności na glikokortykoidy; aktywacja transporterów serotoniny i zmniejszenie jej stężenia w przestrzeni zewnątrzkomórkowej; nasilenie neurotransmisji noradrenergicznej pod wpływem cytokin; 8 – aktywacja osi HPA i następcze zwiększenie stężenia kortyzolu; 9 – aktywacja 2,3-dioksygenazy tryptofanu (TDO) przez zwiększone stężenie kortyzolu z następczym zmniejszeniem stężenia tryptofanu i serotoniny (5-HT) oraz zwiększeniem stężeń katabolitów tryptofanu (TRYKAT); 10 – szkodliwy wpływ katabolitów tryptofanu na OUN.

Ze względu na bardzo szeroką dystrybucję IDO w organizmie stany zapalne w różnych organach mogą wpływać na metabolizm tryptofanu. 2,3-dioksygenaza tryptofanu (TDO) jest kolejnym enzymem szlaku kinureninowego biorącym udział w metabolizmie tryptofanu, występującym w wątrobie i mózgu (Miller i wsp. 2006). Zwiększone stężenie glikokortykoidów aktywuje wątrobowe TDO, prowadząc do zmniejszenia stężenia tryptofanu i podwyższenia jego toksycznych metabolitów. Badania post mortem pacjentów ze schizofrenią wykazały zwiększone stężenie TDO w korze czołowej, co sugeruje potencjalną rolę metabolitów szlaku kinureninowego w patogenezie schizofrenii, psychoz i przypuszczalnie innych zaburzeń psychicznych (Miller i wsp. 2004).

Kinurenina jest przekształcana dwoma szlakami metabolicznymi, które prowadzą do powstania 3-hydroksy-kinureniny i kwasu chinolinowego lub kwasu kinureninowego. 3-hydroksykinurenina zwiększa stres oksydacyjny działający na OUN, zwiększając produkcję ROS, przyczyniając się do apoptozy neuronów i zaburzania funkcji receptorów serotoninergicznych i noradrenergicznych (Moroni 1999; Van der Vliet i wsp. 1992). Kwas chinolinowy jest natomiast silnym agonistą receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginian) (Schwarcz i wsp. 1983), wykazuje działanie neuroekscytacyjne i eurotoksyczne, powoduje zwiększenie synaptycznego stężenia glutaminianu i obniża poziom mózgowego kwasu gamma-aminobutyrylowego (gamma-aminobutyric acid – GABA) (Vonsattel i wsp. 1985).

Kwas kinureninowy natomiast, ze względu na swój antagonizm do receptorów NMDA, wykazuje działanie neuroprotekcyjne. Cytokiny i neurotransmisja noradrenergiczna Opisano także wpływ cytokin na układ noradrenergiczny. Na modelu zwierzęcym wykazano pobudzające działanie IL-1 na neurotransmisję noradrenergiczną (Kabiersch i wsp. 1988). Zarówno podaż IL-1, jak i IL-2 powoduje podwyższenie stosunku MHPG (3-metoksy-4 hydroksyfenyloglikolu), który jest metabolitem noradrenaliny, do stężenia noradrenaliny, co przemawia za nasiloną neurotransmisją noradrenergiczną pod wpływem cytokin (Dunn i wsp. 1999). Wpływ cytokin na oś podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczową Istnieje wiele dowodów na wpływ cytokin na oś HPA. Interferon alfa, IL-1, IL-6 i TNF-alfa powodują zwiększenie wydzielania CRH. Wykazano istotną korelację pomiędzy podwyższeniem poziomów ACTH i kortyzolu pod wpływem 8-tygodniowej terapii IFN-alfa i jej wpływem na rozwój depresji, lęku oraz zaburzeń funkcji poznawczych (Capuron i wsp. 2003). Cytokiny a receptor glikokortykoidów Czynnik martwicy nowotworu alfa i IL-1beta powodują zwiększenie ekspresji nieaktywnej formy receptora – GRbeta – w stosunku do formy aktywnej – GRalfa, co może powodować oporność na glikokortykoidy, charakterystyczną dla depresji (Webster i wsp. 2001). Leki przeciwdepresyjne, antyoksydanty a cytokiny

W licznych badaniach z udziałem pacjentów wykazano wpływ leków przeciwdepresyjnych na zmniejszanie stężeń cytokin prozapalnych IL-1beta i IL-6. Leki przeciwdepresyjne z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin re-uptake inhibitor – SSRI) zmniejszały stężenia głównie IL-6 i TNF-alfa (Hannestad i wsp. 2011). Kubera i wsp. (2001) zasugerowali, że duża część leków przeciwdepresyjnych zmniejsza stężenie prozapalnego IFN-gamma lub zwiększa stężenie działającej przeciwzapalnie IL-10, tym samym działając przeciwzapalnie.

W badaniach na zwierzętach wykazano, że escitalopram zmniejszał stężenia TNF-alfa i IL-1beta (Bah i wsp. 2011). Niektóre z antyoksydantów mogą wykazywać działanie przeciwdepresyjne, wpływającm.in. na szlaki stresu oksydacyjnego i nitrozacyjnego oraz modyfikując aktywność IDO. Ebselen, substancja naśladująca działanie peroksydazy glutationowej (GPX), jest silnym enzymem antyoksydacyjnym wykazującym działanie przeciwdepresyjne, które jest zależne od wpływu na interakcję z układem serotoninergicznym i dopaminergicznym (Posser i wsp. 2009). Ebselen hamuje także aktywność IDO (Terentis i wsp. 2010).

Podobnie galusan epigallokatechiny (EGCG) – główny składnik zielonej herbaty – oraz kwas rozmarynowy hamują IDO i blokują działanie IFN-gamma (Alkam i wsp. 2007; Cheng i wsp. 2010; Jang i wsp. 2010).

Na szczególną uwagę zasługuje kurkumina, wykorzystywana od kilku tysięcy lat jako substancja o działaniu przeciwdepresyjnym w medycynie chińskiej. Okazuje się ona silnym antyoksydantem i inhibitorem NF-kappaB, czynnika transkrypcji jądrowej, który odgrywa kluczową rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Według Rutkowskiego i wsp. (2005) specyficzne białka hamujące działanie NF-kappaB będą w przyszłości wykorzystywane w leczeniu licznych chorób zapalnych. Kurkumina także ogranicza niekorzystny wpływ cytokin na receptory glikokortykoidów (Xu i wsp. 2007) i hamuje aktywność IDO (Zhang i wsp. 2008). Ponadto wykazano istotne gastroprotekcyjne i przeciwdepresyjne działanie kompleksu cynku i kurkuminy (Mei i wsp. 2011).

W ostatnich 10 latach pojawiło się wiele dowodów na przeciwdepresyjne działanie cynku. Wykazano istotnie zmniejszone jego stężenie w depresji oraz odwrotną korelację pomiędzy stężeniem cynku a nasileniem depresji (Maes i wsp. 1994; Nowak i wsp. 2003). Także kobiety cierpiące na depresję około- i poporodową mają zmniejszone stężenie cynku (Wójcik i wsp. 2006). Wykazano także istotną poprawę skuteczności leczenia depresji jednobiegunowej dzięki dodaniu cynku do leków przeciwdepresyjnych (Siwek i wsp. 2009). Co ciekawe, istnieje także zależność pomiędzy poprawą szczelności bariery jelitowej w chorobie Crohna a suplementacją cynkiem (Sturniolo i wsp. 2001). Podsumowanie

Psychiatria – leczenie chorób psychicznych – staje się coraz bardziej interdyscyplinarną dziedziną. Dzięki szerszemu, bardziej holistycznemu spojrzeniu na pacjenta psychiatrycznego oraz na depresję jako zaburzenie psychoneuroimmunologiczne pojawiają się nowe możliwości terapeutyczne.

Na podstawie powyżej przedstawionych powiązań zapalnej hipotezy depresji, jelit jako „wrót” aktywacji układu immunologicznego, zwiększonej przepuszczalności bariery jelitowej, wpływu cytokin prozapalnych na meta – bolizm tryptofanu i jego metabolitów oraz szeregu mechanizmów oddziaływań cytokin prozapalnych na OUN coraz bardziej zasadne staje się pojęcie tzw. osi czy bariery jelitowo-mózgowej (gut-brain barier) w kontekście patogenezy zaburzeń psychicznych, w tym depresji. Tematyka ta jest niezwykle ciekawa i w ostatnim czasie prężnie się rozwija, dlatego też dalsze badania zależności psycho-neuro-immunologiczno-kinureninowych oraz potencjalnej roli zwiększonej przepuszczalności bariery jelitowej dla LPS bakteryjnych oraz kompleksów immunologicznych IgG z alergenami pokarmowymi wydaje się obiecującym kierunkiem dalszych badań, a starochińskie przysłowie „jeżeli nie znasz ojca choroby, to jej matką jest zła dieta” nabiera nowego znaczenia także w kontekście chorób psychicznych.

Autorzy: Leszek Rudzki, Agata Szulc pracują w Klinice Psychiatrii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.
Monika Frank, Mirosława Gałęcka i Patrycja Szachta pracują w Instytucie Mikroekologii w Poznaniu.
Dominika Barwinek pracuje na Wydziale Chemicznym Politechniki Wrocławskiej.

Artykuł opublikowano w czasopiśmie „Neuropsychiatria i Neuropsychologia” 2012; 7, 2: ss. 76-84.
źródło:psychologia.net.pl